FOXO3-engineered human mesenchymal progenitor cells efficiently promote cardiac repair after myocardial infarction

前沿直达|FOXO3基因改造的人间充质干细胞可以有效增强心肌梗死后的心脏修复过程

近日，一个来自我国的研究团队在《Protein & Cell》杂质发表了名为FOXO3-engineered human mesenchymalprogenitor cells efficiently promote cardiacrepair after myocardial infarction的文章。此项研究中，研究者发现经过靶向编辑FOXO3基因的人类间充质干细胞，可以有效改善小鼠心肌梗死后的心血管功能失调和左心室重构，并可以抑制损伤后的炎症反应，促进血管再生过程。这一发现，为心血管损伤后的干细胞治疗，以及更广泛的干细胞临床应用，提供了新的依据和思路。

FOXO3主要参与氧化应激过程的调节，是著名的“长寿基因”。有研究报道，活化的FOXO3可以促进细胞自我更新过程，并与细胞抵抗氧化损伤、延缓衰老和抵抗恶行病变有关，还和抵御外界应激和增强心血管稳态关系密切。

在先前的研究中，该课题组使用第三代腺病毒载体 HDAdV 介导的基因编辑技术，置换了人类干细胞中的FOXO3 基因 3 号外显子中的两个单核苷酸，从而抑制了细胞中 FOXO3 蛋白的磷酸化和降解过程，以此促进FOXO3向细胞核内的聚集，发挥生物学功能，激活靶基因的表达。

研究人员进一步成功诱导分化出了FOXO3遗传激活的血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和间质细胞等三种血管细胞，并发现与野生型的血管细胞相比，经过基因编辑的血管细胞修复能力和再生能力都显著增强，并可以有效抵抗多种致癌因子引发的细胞恶性转化过程。

研究人员利用NOD-SCID（严重联合免疫缺陷）的左冠状动脉前降支结扎小鼠模型（left anterior descending coronary artery ligation，LAD）进行实验，使用心内注射的方法给小鼠移植荧光素酶标记的FOXO3改造人类间充质干细胞（FOXO3-GE-MPCs），再以生理学、病理学等实验手段，检测观察实验组和对照组间的表型差异。经过干细胞治疗的小鼠，左室射血分数（LVEF）、收缩期左心室容积(LVIDs)等指标都有明显改善；Masson染色和Tunel染色显示，干细胞治疗有效降低了梗死后心脏内胶原纤维和凋亡细胞的水平。

测序和进一步的实验发现，心内注射的FOXO3-GE-MPCs可以有效降低心肌梗死后小鼠血液中的各类炎性因子水平，并以α-SMA和CD31为标志物进行双标荧光共染实验，检测小鼠的血管再生水平，结果显示，干细胞治疗明显促进了小鼠心肌损伤后的血管再生。

综上所述，本研究在动物实验的水平上验证了FOXO3增强的干细胞，对心肌梗死治疗的有效性和安全性，这将为干细胞临床治疗的应用提供良好的实验依据和研究方向。